암 유발과 뇌발달에 중요한 핵심 조절 메커니즘 규명 

- 단백질 Anks1a의 세포막 단백질 HER2 레벨 조절 메커니즘 밝혀내 - 

미래창조과학부(장관 최양희)는 국내 연구진이 유방암 및 조현병 발병과 연관되어 있는 단백질 HER2 이상 발현이 단백질 Anks1a*에 의하여 조절되는 핵심 메커니즘을 규명하였다고 밝혔다. 

* Anks1a : 세포질에서 발현하는 단백질로 많은 종류의 세포에서 발현된다. 특히, 암세포 및 뇌실막세포에서 강하게 발현되며 암, 조현병, 자폐증 환자에게서 Anks1a의 다양한 돌연변이가 보고되었다. Eph 카이네즈 수용체 및 EGF 수용체와 상호작용하며 암발생과 뇌발달질환과 연관되어 있는 것으로 보고되었다. 

숙명여자대학교 박수철 교수팀의 이번 연구 결과는 다학제 과학 분야의 세계적인 학술지 Nature Communications (IF 11.329, JCR 분야 상위 4.76% 해당)온라인판 9월 13일자에 게재되었다.

조현병은 전세계 인구 중 0.3~0.7%에서 나타나는 뇌발달질환 중 하나로 조현병 환자들은 망상이나 환각과 같은 증상을 보이며 언어와 행동에 문제가 생기는 경우도 있다. 그동안 조현병의 발병 원인으로 HER2 유전자 과잉발현을 포함한 여러 가지 요인들이 보고되고 있으나 아직까지 확실하지는 않았다.  

세포막 카이네즈 수용체 HER2가 유방암이나 조현병과 같은 인간질환을 유발한다는 연구결과는 잘 알려져 있으며, 최근에는 HER2의 과잉발현에 EphA2 수용체가 중요하게 관여하는 것으로 보고되었으나, HER2, EphA2 카이네즈 수용체가 어떠한 수송 메커니즘을 통하여 세포표면으로 이동하는지는 밝혀지지 않았었다. 

* HER2/EphA2와 유방암 : 유방세포에서 HER2를 과잉발현시킨 돌연변이 쥐는 약 8개월 이후부터 유방암이 나타난다. 하지만, 돌연변이 쥐에서 EphA2 유전자를 결손시키면 유방암 발병률이 크게 감소하고, HER2에 의한 Ras-Erk-mTOR 신호가 약해진다. 따라서 HER2 수용체에 의한 유방암 발병은 EphA2 수용체와의 상호작용을 통하여 이루어지는 것으로 추정된다. 

이에 박수철 교수팀은 단백질 Anks1a가 특정 수용체(HER2, EphA2)의 수송을 촉진하여 HER2/EphA2의 양을 과잉 발현하게 하여 유방암 및 조현병과 같은 질환을 유발한다는 것을 최초로 규명하였다. 

소포체에서 발현된 후 수송소포에 실려 세포막으로 수송된 HER2, EphA2 수용체의 수위가 지나치게 높아지면 Ras-Erk-mTOR 신호가 지속적으로 활성화되어 유방암이나 조현병이 유발되는 것으로 알려져 있다. 

* 소포체및 골지 : 소포체는 수용체를 만드는 세포 내 소기관이다. 소포체에서만들어진 수용체는 수송 소포에 실려 골지로 이동하고 골지로부터 또 다시 수송 소포에 실려 세포막으로 이동한다. 소포체및 골지를 통한 수송 과정 중에 수용체는 적절한 구조로 변경 된다. 

본 연구진은 Anks1a의 발현이 결핍된 세포나 동물에서는 HER2, EphA2 수용체가 과잉발현 되더라도 소포체에서 나가지 못하기 때문에 세포막에 존재하는 수용체의 양이 크게 줄어든다는 것을 밝혔다. 

최근 암, 조현병, 자폐증 환자에게서 Anks1a 유전자 돌연변이가 많이 보고되고 있다. 이는 HER2의 인간질환 유발 메커니즘에서 Anks1a 기능 변화가 핵심역할을 할 수 있음을 제시하고 있다. 

박수철 교수는 “이번 연구 결과는 유방암, 조현병 환자에서 관찰되는 HER2의 이상 발현에 Anks1a 단백질이 중요하게 작용한다는 새로운 발견이며, 조현병, 자폐증 등 뇌발달질환에 관한 새로운 진단법과 치료법 개발에 기여할 것이다.”라고 연구의 의의를 설명했다. 

본 연구는 미래창조과학부가 지원하는 뇌과학원천기술개발사업 으로 수행되었으며 향후 Anks1a와 HER2, EphA2 수용체 간의 상호 작용을 억제할 수 있는 후속연구를 진행할 예정이다.